Produkt leczniczy Kadcyla, stosowany w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim, nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, poddanych wcześniej terapii trastuzumabem i taksoidem, w połączeniu lub oddzielnie oraz w adiuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium, u których występuje inwazyjna choroba resztkowa w piersi i (lub) przerzuty w węzłach chłonnych, po przedoperacyjnej terapii zawierającej taksoid i lek anty-HER2.
Clinical use:
The indication is granted market authorization based on objective response rate (ORR) demonstrated in a single-arm Phase II trial. Overall survival (OS) benefit in a single-arm trial cannot be confirmed.
In the pivotal trial, the majority of the clinical responses occurred within 16 weeks. Benefit of continued treatment should be regularly assessed, with the optimal duration of therapy varying for each individual patient.
Distribution Restrictions: ERIVEDGE is only available through a controlled distribution program called the ERIVEDGE Pregnancy Prevention Program (EPPP). For more information please contact the EPPP at 1-888-748-8926 or log onto rocheproplus.ca/en/products-resources/erivedge.html.
Geriatrics (≥65 years of age): Elderly patients should be treated with caution and monitored for adverse events.
Pediatrics (<18 years of age): The safety and efficacy of ERIVEDGE in pediatric patients has not been established. Irreversible premature fusion of the epiphyses and precocious puberty have been reported in pediatric patients exposed to ERIVEDGE. Premature fusion can progress after discontinuation of treatment. Due to safety concerns ERIVEDGE is contraindicated in children and adolescents aged below 18 years.
Contraindications:
Female patients who are pregnant or at risk of becoming pregnant
Breastfeeding female patients
Female patients of childbearing potential (FCBP) and male patients who do not comply with the ERIVEDGE Pregnancy Prevention Program
Children and adolescents aged less than 18 years of age
Patients who are hypersensitive to vismodegib or to any ingredient in the formulation
Most serious warnings and precautions:
Embryo-fetal death or severe birth defects: Can cause severe malformations, including craniofacial anomalies, midline defects and limb defects when administered to a female who is pregnant. Must not be used during pregnancy.
Effects on post-natal development: Irreversible premature fusion of the epiphyses (EPF) and precocious puberty have been reported in pediatric patients exposed to ERIVEDGE. In some cases of EPF, fusion progressed after drug discontinuation.
Renal impairment: The safety and efficacy of ERIVEDGE in patients with severe renal impairment have not been studied. No dedicated clinical studies have been conducted to evaluate the effect of mild, moderate and severe renal impairment on the pharmacokinetics of vismodegib.
Hepatic impairment: ERIVEDGE is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment since limited data are available in these patients. ERIVEDGE should be used with caution in patients with mild and moderate hepatic impairment.
Other relevant warnings and precautions:
Effects on post-natal development
Blood donation: Patients must not donate blood while on treatment and for 24 months after discontinuation
Patients with advanced BCC (aBCC) have an increased risk of developing cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC). Cases of cuSCC have been reported in aBCC patients treated with ERIVEDGE. All patients should be monitored routinely while taking ERIVEDGE
Cardiovascular-related events
Decreased appetite, decreased weight and dehydration
Electrolyte abnormalities
Hepatotoxicity
Patients with a history of pancreatitis or gallbladder disease
Gastrointestinal-related events
Anaemia and lymphopenia
Grade 1 hypersensitivity
Arthralgia, back pain, muscle spasms, fractures, and elevated creatine phospohokinase (CPK) measurements reported
Syncope, dysgeusia and ageusia
Psychiatric disorders
Renal disorders and cases of renal failure have been observed in patients treated with ERIVEDGE
Amenorrhea has been observed in clinical trials in 30% of FCBP (Female of Childbearing Potential). Potential to impair fertility in patients
Blood work monitoring
For more information:
Please consult the Product Monograph for important information relating to warnings and precautions, adverse reactions, drug interactions, and dosing information that has not been discussed in this piece.
The Product Monograph is also available by calling us at 1-888-762-4388.
Trastuzumab emtanzyna jest koniugatem przeciwciała z lekiem, który zawiera trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaczych (komórki jajnika chomika chińskiego), związane kowalencyjnie z DM1, inhibitorem mikrotubul, poprzez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan).
Referencje:
- Junttila TT, et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 128:347–356;
- Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357:39–51;
- Burris HA 3rd, et al. J Clin Oncol 2011; 29:398–405;
- Lewis Phillips GD et al. Cancer Res 2008; 68:9280–9290;
- Barok M, et al. Cancer Lett 2011; 306:171–179;
- Aktualna Charakterystyka Produktu Leczniczego Kadcyla
M-PL-00003115
Produkt leczniczy Kadcyla, stosowany w monoterapii, jest wskazany w adiuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium, u których występuje inwazyjna choroba resztkowa w piersi i/lub przerzuty w węzłach chłonnych, po przedoperacyjnej terapii zawierającej taksoid i lek anty-HER2.
Referencje:
Aktualna Charakterystyka Produktu Leczniczego Kadcyla
Referencje:
- Erickson HK, et al. Cancer Res 2006; 66:4426–4433;
- Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res 2008; 68:9280–9290;
- Aktualna Charakterystyka Produktu Leczniczego Kadcyla
M-PL-00003116
Sprzężenie DM1 z trastuzumabem powoduje selektywne działanie leków cytotoksycznych przeciw komórkom nowotworowym wykazującym nadmierną ekspresję HER2, a tym samym zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie DM1 bezpośrednio w komórkach rakowych. Po połączeniu z HER2, trastuzumab emtanzyna ulega internalizacji za pośrednictwem receptora, a następnie degradacji lizosomalnej, powodując uwolnienie katabolitów zawierających DM1 (przede wszystkim lizynęMCC-DM1).
Mechanizm działania koniugatu trastuzumab emtanzyna wynika z aktywności trastuzumabu i DM1.
- Trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, łączy się z domeną IV zewnątrzkomórkowej domeny (ECD) receptora, a także z receptorami Fcγ i dopełniaczem C1q. Poza tym trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, hamuje aktywność domeny ECD receptora HER2, hamując przekazywanie sygnału szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3-K) i pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi wykazujących nadmierną ekspresję HER2.
- DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, łączy się z tubuliną. Hamując polimeryzację tubuliny zarówno DM1, jak i trastuzumab emtanzyna, powodują zatrzymanie komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórek na drodze apoptozy. Wyniki badań przeprowadzonych w warunkach in vitro dotyczących wpływu cytotoksycznego wykazały, że DM1 jest 20–200 razy bardziej skuteczny niż taksoidy i alkaloidy vinca.
- Łącznik MCC ogranicza ogólnoustrojowe uwalnianie DM1 i zwiększa jego stężenie w miejscu docelowym, co wykazano stwierdzając bardzo małe stężenie wolnego DM1 w osoczu.
M-PL-00001991
Randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie III fazy mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia trastuzumabem emtanzyną w porównaniu z trastuzumabem jako terapii uzupełniającej u pacjentek z pierwotnym rakiem piersi HER2-dodatnim, u których obecna jest choroba resztkowa w guzie lub w węzłach chłonnych piersi lub w pachowych węzłach chłonnych po leczeniu przedoperacyjnym.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01772472
von Minckwitz G i wsp. N Engl J Med. 2019; 380(7):617-628; Geyer Jr. CE i wsp. SABCS 2018 (prezentacja)
IV dożylnie, q3w co 3 tygodnie
* Systemowe leczenie neoadiuwantowe stosowano co najmniej przez 6 cykli, o łącznym czasie trwania co najmniej 16 tygodni, w tym co najmniej 9 tygodni terapii anty-HER2 i co najmniej 9 tygodni chemioterapii opartej na taksanie (lub jeśli stosowany był schemat dose-dense - co najmniej 8 tygodni terapii opartej na taksanie i co najmniej 8 tygodni terapii anty-HER2).
† W terapii neoadiuwantowej dopuszczono także podwójną terapię anty-HER2.
- Pierwszorzędowe
IDFS (z wyłączeniem kolejnych pierwotnych nowotworów innych niż BC):
Czas do pierwszego wystąpienia jednego ze zdarzeń:
Nawrót ipsilateralny inwazyjnego raka piersi
Nawrót ipsilateralny miejscowo regionalnego inwazyjnego raka piersi
Nawrót odległy
Inwazyjny rak piersi po przeciwległej stronie
Śmierć związana z jakąkolwiek przyczyną, w tym z rakiem piersi, rakiem w innych lokalizacjach lub śmierć z nieznanej przyczyny - Drugorzędowe:
IDFS: zgodnie z definicją STEEP (w tym nowotwory pierwotne inne niż BC)
DFS (z włączeniem kolejnych pierwotnych innych niż BC nowotworów lub DCIS ipsilateralnym lub po przeciwległej stronie)
OS
DRFI
Bezpieczeństwo kardiologiczne
Bezpieczeństwo
PROs
BC, breast cancer – rak piersi; DCIS, ductal carcinoma in situ - rak przewodowy in situ; DFS, disease-free survival – przeżycie wolne od choroby; DRFI, distant recurrence-free interval – czas wolny od nawrotów odległych; IDFS, invasive disease-free survival - przeżycie wolne od choroby inwazyjnej; OS, overall survival – przeżycie całkowite, PROs, patient-reported outcomes – wyniki leczenia raportowane przez pacjentów
von Minckwitz G i wsp. N Engl J Med. 2019; 380(7):617-628;
Kadcyla® - Zmniejszenie o 50% ryzyka nawrotu choroby lub zgonu*
Minckwitz G i wsp. N Engl J Med 2019; 380: 617 – 28.
*Definicja przeżycia bez inwazyjnej choroby (iDFS – bez drugiego nowotworu pierwotnego poza gruczołem piersiowym) = czas do pierwszego wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: inwazyjny nawrót po tej samej stronie, lokoregionalny inwazyjny nawrót po tej samej stronie, inwazyjny rak piersi po drugiej stronie, nawrót odległy, zgon z dowolnej przyczyny.
Wyniki pierwszej etapowej analizy DRFI
von Minckwitz G i wsp. N Engl J Med. 2019; 380(7):617-628.
CI, confidence interval – przedział ufności; DRFI, distant recurrence-free interval – czas wolny od nawrotów odległych; HR, hazard ratio – współczynnik ryzyka
Profil bezpieczeństwa
*Śmiertelne AE było krwotokiem śródczaszkowym, który wystąpił po upadku w domu u pacjenta z liczbą płytek krwi 55 x 109/L.
† Zakończenie leczenia odnosi się do przydzielonego leczenia w czasie randomizacji. Najczęstsze przyczyny odstawienia leku T-DM1 były spowodowane nieprawidłowościami laboratoryjnymi. Progi dla rozpoczęcia zmniejszania dawki lub przerwania leczenia z powodu nieprawidłowości w próbach wątrobowych w badaniu KATHERINE były niższe niż określone w badaniu EMILIA z powodu opinii FDA. (EMILIA 5.9% zakończeń leczenia z powodu AE).2
AE, adverse event. – zdarzenie niepożądane
1. von Minckwitz G i wsp. N Engl J Med. 2019; 380(7):617-628; 2. Verma S i wsp. N Engl J Med 2012; 367:1783–1791
Wzrost liczby AEs w ramieniu z lekiem T-DM1 był zgodny z oczekiwaniami
Zdarzenia niepożądane stopnia ≥3 z częstością występowania ≥1% w każdym ramieniu badania
Krwotok w stopniu ≥3. - częstość: 0.4% w ramieniu T-DM1, 0.3% w ramieniu Trastuzumab. Jeden śmiertelny krwotok śródczaszkowy odnotowano w ramieniu T-DM1.
AE, adverse event – zdarzenie niepożądane
von Minckwitz G i wsp. N Engl J Med. 2019; 380(7):617-628.
Pomimo większej częstości występowania trombocytopenii w ramieniu z lekiem T-DM1, częstość krwotoków stopnia ≥ 3 była podobna w obu grupach*
M-PL-00002067
Strona zawiera aktualne informacje dla lekarzy dotyczące najnowszych doniesień z kongresów naukowych.
Dostęp do wszystkich materiałów jest możliwy po wcześniejszej rejestracji i zalogowaniu się na portalu.
Strona zawiera webinary z serii - Breast Cancer Expert Series.
Dostęp do wszystkich materiałów jest możliwy po wcześniejszej rejestracji i zalogowaniu się na portalu.
M-PL-00002079
M-PL-00002076
Wczesny rak piersi Her2-dodatni
Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (PTOK)
Wytyczne postępowania diagnostyczno- terapeutycznego. Rak piersi Jassem J, Krzakowski M, Bobek-Billewicz B, et al. Breast cancer. Oncol Clin Pract 2020; 16. DOI: 10.5603/OCP.2020.0038
Wczesny HER2-dodatni rak piersi
U chorych, u których po leczeniu przedoperacyjnym zawierającym skojarzenie CHT z trastuzumabem lub trastuzumabem i pertuzumabem nie uzyskano pCR, po operacji należy zastosować T-DM1 (I, A).
European Society of Medical Oncology (ESMO)
Early Breast Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2019;30(8):1194-1220. F. Cardoso, S. Kyriakides, S. Ohno, et. al, on behalf of the ESMO Guidelines Committee
https://www.esmo.org/guidelines/breast-cancer/early-breast-cancer
W przypadku resztkowej choroby inwazyjnej po zakończeniu neoadiuwantowej chemioterapii w skojarzeniu z terapią anty-HER2, adiuwantowa terapia trastuzumabem powinna być zastąpiona T-DM1 w momencie jego rejestracji i dostępności [I, A].
NCCN Guidelines, Breast Cancer
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf (version 4.2023)
W przypadku resztkowej choroby inwazyjnej po zakończeniu neoadiuwantowej chemioterapii w skojarzeniu z terapią anty-HER2 należy zastosować ado-trastuzumab emtanzyna w monoterapii przez 14 cykli (kategoria 1)
Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Brest Committee
U pacjentów, którzy nie uzyskali pCR neodiuwantowej terapii opartej na taksoidzie i terapii antyHer2 należy zastosować w adiuwancie przez 14 cykli T-DM1 (LoE 1b, GR B, AGO+)
NICE ( National Institute for Health and Care Excellence)
https://www.nice.org.uk/guidance/ta632/chapter/1-Recommendations (dostęp: 7.08.2023)
Trastuzumab emtanzyna jest zalecany jako opcja w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi z dodatnim receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) u dorosłych pacjentów z resztkową chorobą inwazyjną w piersi lub węzłach chłonnych po neoadiuwantowym leczeniu zawierającym taksoid i leki antyHER2 ukierunkowana na HER2
ASCO
https://old-prod.asco.org/sites/new-www.asco.org/files/content-files/practice-patients/documents/2023-ds-breast-recs.pdf (dostęp: 7.08.2023)
Pacjentkom z HER2-dodatnim rakiem piersi z patologiczną inwazyjną chorobą resztkową w momencie zabiegu chirurgicznego po standardowej przedoperacyjnej chemioterapii i terapii ukierunkowanej na HER2 należy zaproponować 14 cykli adiuwantowego T-DM1, chyba że wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do opanowania toksyczność.
I – dowody pochodzące z co najmniej 1 dużego, randomizowanego, kontrolowanego badania o wysokiej jakości (niskie potencjalne ryzyko błędu systematycznego) lub metaanalizy prawidłowo przeprowadzonych badań RCT bez cech heterogeniczności.
A – silne dowody wskazujące na skuteczność ze znaczną korzyścią kliniczną-silna rekomendacja
Kategoria 1 - Zalecenie oparte na dowodach wysokiej wiarygodności, w stosunku do którego osiągnięto jednomyślne stanowisko Zespołu NCCN, że interwencja jest właściwa.
LoE (Level of Evidence) – siła dowodu wg AGO Guidelines Breast
M-PL-00002090
Dodatkowa informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania produktu Kadcyla u pacjentek w ciąży:Jeśli podczas stosowania produktu Kadcyla lub w czasie 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku dojdzie do zapłodnienia, należy niezwłocznie powiadomić Roche Polska Sp. z o.o., ul. Domaniewska 28, 02-672 Warszawa, tel. +48 22 345 18 88, fax +48 22 345 18 74 lub za pomocą formularza zgłoszeniowego znajdującego się pod adresem internetowym www.roche.pl/portal/pl/zglaszanie_dzialan_niepozadanych. Dodatkowe informacje będą zbierane w czasie trwania ciąży oraz pierwszego roku życia niemowlęcia. Umożliwi to firmie Roche lepsze poznanie bezpieczeństwa terapii produktem Kadcyla oraz przekazanie odpowiednich danych odnośnym władzom, przedstawicielom zawodów medycznych oraz pacjentom.
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii koniugatem trastuzumabem emtanzyna oraz przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Mężczyźni lub ich partnerki powinni również stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Trastuzumab, składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, może powodować uszkodzenie lub zgon płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu, u dzieci kobiet ciężarnych poddanych tej terapii stwierdzono przypadki małowodzia, niektóre z nich prowadzące do śmiertelnej hipoplazji płuc. Wyniki badań na zwierzętach z wykorzystaniem majtanzyny, ściśle powiązanym związkiem chemicznym tej samej klasy majtanzynoidu co DM1, sugerują, że DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, hamujący mikrotubule, może wykazywać działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne. Nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Kobiety przed zajściem w ciążę powinny zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu. Natomiast chore, które zaszły w ciążę, powinny natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli kobietę ciężarną poddaje się terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna, zaleca się ścisłe monitorowanie przez wielodyscyplinarny zespół.
Karmienie piersią Nie ustalono, czy trastuzumab emtanzyna przenika do mleka matki. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Pacjentki mogą rozpocząć karmienie piersią po 7 miesiącach od zakończeniu leczenia.
Płodność Nie przeprowadzono badań z zakresu zaburzeń płodności i toksyczności rozwoju u chorych leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna.