1) udokumentowana progresja choroby w trakcie stosowania leku definiowana jako:

a) pogorszenie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) do wartości < 0,2 określonej według tablicy Snellena (lub odpowiednio ekwiwalent ETDRS) utrzymujące się dłużej niż 2 miesiące

lub

b) obecność trwałego uszkodzenia struktury dołka, która uniemożliwia uzyskanie u pacjenta stabilizacji lub poprawy czynnościowej (istotne uszkodzenie struktury jest zdefiniowane jako obecne zwłóknienie lub atrofia w dołku albo istotna przewlekła tarczowata blizna);

2) wystąpienie objawów nadwrażliwości na którąkolwiek substancję czynną lub substancję pomocniczą;

3) wystąpienie działań niepożądanych związanych z lekiem, które w opinii Zespołu Koordynacyjnego lub lekarza prowadzącego uniemożliwiają dalsze prowadzenie leczenia;

4) czynne zakażenie oka lub jego okolic;

5) czynne ciężkie zapalenie wnętrza gałki;

6) przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwór w plamce 3. lub 4. stopnia;

7) wystąpienie innych chorób lub stanów, które w opinii Zespołu Koordynacyjnego lub lekarza prowadzącego uniemożliwiają dalsze prowadzenie leczenia;

8) wystąpienie toksyczności wymagającej zakończenia leczenia w opinii Zespołu Koordynacyjnego lub lekarza prowadzącego zgodnie z aktualnie obowiązującą ChPL lub aktualną wiedzą medyczną;

9) okres ciąży lub karmienia piersią;

10) brak aktywnego leczenia w postaci podawania iniekcji afliberceptu lub brolucizumabu lub farycymabu lub ranibizumabu w okresie 4 miesięcy od podania ostatniej dawki leku;

11) brak współpracy chorego z lekarzem prowadzącym:

a) niestosowanie się do zaleceń (uchylanie się od wykonywania badań laboratoryjnych),

b) nieregularne przyjmowanie leków (pominięcie 2 kolejnych dawek leku),

c) brak współpracy w monitorowaniu leczenia (niezgłaszanie się z powodów nieuzasadnionych na określone przez program minimum 2 kolejne punkty kontrolne).

1. Zalecane dawki na jedno wstrzyknięcie doszklistkowe to 50 μl roztworu (0,05 ml), co odpowiada:

1) aflibercept – 2 mg;

2) brolucizumab – 6 mg;

3) farycymab – 6 mg;

4) ranibizumab – 0,5 mg.

2. Rozpoczęcie leczenia – faza nasycająca Jedna iniekcja w odstępach 28 – 35 dni przez:

1) 3 kolejne miesiące – aflibercept, brolucizumab;

2) 4 kolejne miesiące – farycymab;

3) do czasu uzyskania maksymalnej ostrości wzroku lub braku cech aktywności choroby, tj. braku zmian w ostrości wzroku oraz innych objawów przedmiotowych choroby podczas kontynuowania leczenia – ranibizumab.

3. Faza podtrzymująca

Schemat dawkowania ustalany jest indywidualnie na podstawie oceny aktywności choroby przez lekarza prowadzącego, zgodnie z zasadą „treat-and-extend”. Odstępy między podaniami mogą być skracane lub wydłużane, tak aby podtrzymać odpowiedź na leczenie w zakresie parametrów wzrokowych i anatomicznych, zgodnie z poniższymi zapisami:

1) aflibercept – iniekcje wykonuje się w odstępach co 8 tygodni, ale nie później niż 7 dni po upływie tego terminu, jednorazowo odstęp można wydłużyć lub skrócić o 2 lub 4 tygodnie; minimalny odstęp między iniekcjami wynosi 4 tygodnie, a maksymalny 16 tygodni;

2) brolucizumab – iniekcje wykonuje się w odstępach minimum co 8 tygodni i maksimum co 12 tygodni, ale nie później niż 7 dni po upływie tego terminu;

3) farycymab – iniekcje wykonuje się co 16 tygodni (u pacjentów bez aktywności choroby) lub 8 lub 12 tygodni (u pacjentów z aktywnością choroby), jednorazowo odstęp między dawkami można zwiększać do maksymalnie 16 tygodni i skracać minimalnie do 8 tygodni;

4) ranibizumab – iniekcje wykonuje się w odstępach minimum co 4 tygodnie, jednorazowo odstęp można wydłużyć o 2 lub 4 tygodnie.

4. Kontynuacja terapii rozpoczętej poza programem

W przypadku pacjentów zakwalifikowanych do programu, którzy rozpoczęli leczenie w ramach innego źródła finansowania, schemat dawkowania należy dostosować do etapu leczenia, na jakim znajduje się pacjent.

5. Wstrzymanie podawania leku

Podawanie leku należy odroczyć, jeżeli wystąpi:

1) ciśnienie śródgałkowe ≥ 30 mmHg (utrzymujące się pomimo leczenia);

2) rozerwanie siatkówki;

3) wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu wynosi ≥ 50% całkowitej powierzchni zmiany;

4) przeprowadzenie lub planowanie operacji wewnątrzgałkowej (o długości okresu wstrzymania podawania leku przed lub po operacją decyduje lekarz prowadzący);

5) brak aktywności choroby, tj., gdy nie stwierdza się wzrostu wielkości zmiany, nowych krwotoków lub wysięków, nawet jeżeli stale istnieją torbiele śródsiatkówkowe lub kanaliki oznaczające zmiany przewlekłe (podawanie leku można odroczyć w przypadku afliberceptu – od drugiego roku leczenia, a w przypadku brolucizumabu, farycymabu i ranibizumabu – od pierwszego roku leczenia).

O terminie podania kolejnej dawki leku po odroczeniu decyduje lekarz prowadzący – z zastrzeżeniem kryteriów wyłączenia z programu.

6. Zmiana leku w programie

W przypadku braku skuteczności dotychczasowej terapii lekarz prowadzący może zmienić dotychczas podawany lek (pod warunkiem niespełnienia kryteriów wyłączenia z programu) na lek z inną substancją czynną finansowaną w ramach programu, jednak nie wcześniej niż po 7 iniekcjach tego samego leku:

a) podanych w ramach programu lekowego – w przypadku pacjentów nowych,

b) łącznie od początku terapii – w przypadku pacjentów zakwalifikowanych do programu zgodnie z kryteriami włączenia do programu pacjentów leczonych uprzednio w ramach jednorodnych grup pacjentów lub u świadczeniodawców, którzy nie posiadali umowy na udzielanie świadczeń opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych.

Za brak skuteczności terapii należy uznać:

c) pogorszenie ostrości wzroku w stosunku do wartości przy kwalifikacji do leczenia, przy braku spełnienia kryterium wyłączenia z programu

lub

d) utrzymującą się lub cyklicznie nawracającą aktywność choroby, tj. płyn podsiatkówkowy lub obrzęk siatkówki, przy braku spełnienia kryterium wyłączenia z programu i gdy nie doszło do nieodwracalnych zmian w plamce w postaci dominującego bliznowacenia lub zaniku.

1) badanie okulistyczne z oceną ostrości wzroku na tablicach Snellena lub ETDRS;

2) OCT (optyczna koherentna tomografia);

3) fotografia dna oka;

4) angiografia fluoresceinowa lub angio-OCT (w przypadkach trudnych z diagnostycznego punktu widzenia - angiografia indocyjaninowa) – w przypadku uczulenia na barwnik stosowany w angiografii lub w razie wystąpienia innych jednoznacznych przeciwwskazań do wykonania tego badania można od niego odstąpić. Fakt odstąpienia od badania należy opisać w dokumentacji medycznej pacjenta i przekazać do Zespołu Koordynacyjnego.

W przypadku ponownej kwalifikacji po wyłączeniu pacjenta z programu z powodu przedłużającego się okresu obserwacji (pkt 10 Kryteriów wyłączenia), kwalifikację pacjenta opierać należy na pkt. 1, 2 i 3. W przypadkach wątpliwych ekspert Zespołu Koordynacyjnego może poprosić o rozszerzenie badań do pełnego zakresu.

1) badanie okulistyczne z oceną ostrości wzroku na tablicach Snellena lub ETDRS;

2) OCT (optyczna koherentna tomografia);

3) opcjonalnie:

a) fotografia dna oka,

b) angiografia fluoresceinowa lub angio-OCT (w przypadkach trudnych z diagnostycznego punktu widzenia - angiografia indocyjaninowa).

Badania przeprowadza się przed każdym podaniem leku, w dniu jego podania lub w terminie do 7 dni przed jego podaniem, zgodnie z harmonogramem dawkowania.

Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami.

Na podstawie opinii lekarza harmonogram monitorowania mpoże być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć.

Na podstawie ww. badań w celu monitorowania skuteczności leczenia Zespół Koordynacyjny określa wskaźniki odpowiedzi na leczenie, w tym:

a) uzyskanie poprawy,

b) stabilizację choroby,

c) progresję choroby.

Dane gromadzone są w elektronicznym systemie monitorowania programów lekowych i analizowane przez Zespół Koordynacyjny, który podsumowuje wyniki leczenia w programie lekowym na koniec każdego roku.

1) przekazywanie do NFZ zakresu informacji sprawozdawczo – rozliczeniowych w formie elektronicznej, zgodnie z wymaganiami opublikowanymi przez Narodowy Fundusz Zdrowia;

2) uzupełnianie danych zawartych w elektronicznym systemie monitorowania programów lekowych, w tym przekazywanie danych dotyczących wskaźników odpowiedzi na leczenie zawartych w pkt. 2 – Monitorowanie leczenia, dostępnym za pomocą aplikacji internetowej udostępnionej przez OW NFZ, z częstotliwością zgodną z opisem programu oraz na zakończenie leczenia;

3) dane dotyczące monitorowania leczenia należy gromadzić w dokumentacji pacjenta i każdorazowo przedstawiać na żądanie kontrolerom NFZ.

1) czynne zakażenie oka lub jego okolic;

2) zapalenie wnętrza gałki ocznej;

3) ciężkie zapalenie błony naczyniowej związane z terapią brolucizumabem;

4) okres ciąży i karmienia piersią;

5) przedarciowe odwarstwienie siatkówki;

6) wystąpienie ogólnoustrojowej choroby uniemożliwiającej leczenie;

7) wystąpienie w trakcie leczenia wskazań do postępowania operacyjnego (witrektomii, jaskry lub operacji zaćmy):

a) dominująca błona przedsiatkówkowa,

b) obecność aktywnych włóknisto-naczyniowych trakcji, których obkurczenie się mogłoby wpłynąć na wystąpienie odwarstwienia siatkówki,

c) odwarstwienie siatkówki w przebiegu retinopatii cukrzycowej,

d) krwotok do ciała szklistego wymagający operacji,

e) neowaskularyzacja tęczówki,

f) jaskra neowaskularna,

g) zaćma mająca wpływ na monitorowanie skuteczności leczenia w programie.

W przypadku ustąpienia zmian opisanych w pkt. 1-7 lekarz prowadzący może (nie później niż 4 miesięcy od przerwania wcześniejszego leczenia) włączyć pacjenta z powrotem do programu (po ponownym spełnieniu kryteriów kwalifikacji do programu).

Pacjent, który nie został ponownie zakwalifikowany do programu w ciągu 4 miesięcy od przerwania wcześniejszego leczenia zostaje wyłączony z programu.

1) wystąpienie objawów nadwrażliwości na którąkolwiek substancję czynną lub substancję pomocniczą;

2) wystąpienie działań niepożądanych związanych z lekiem, które w opinii Zespołu Koordynacyjnego lub lekarza prowadzącego uniemożliwiają dalsze prowadzenie leczenia;

3) wystąpienie nieakceptowalnej lub zagrażającej życiu toksyczności, pomimo zastosowania adekwatnego postępowania;

4) wystąpienie chorób lub stanów, które w opinii Zespołu Koordynacyjnego lub lekarza prowadzącego uniemożliwiają dalsze prowadzenie leczenia;

5) progresja choroby definiowana jako:

a) pogorszenie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) do poziomu <0,2 określonego według tablicy Snellena (lub odpowiednio ekwiwalent ETDRS) utrzymujące się dłużej niż 2 miesiące

lub

b) pogorszenie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) o 2 lub więcej linii na tablicach Snellena (lub odpowiednio ekwiwalent ETDRS) utrzymujące się dłużej niż 2 miesiące w porównaniu z ostrością wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) uzyskanej w momencie kwalifikacji do programu

lub

c) rozległy zanik fotoreceptorów (w OCT zanik warstw zewnętrznych siatkówki)

lub

d) rozwój w przebiegu leczenia DRIL w obszarze poddołkowym

lub

e) wystąpienie makulopatii niedokrwiennej;

6) brak współpracy chorego z lekarzem prowadzącym:

a) niestosowanie się do zaleceń (uchylanie się odwykonywania badań laboratoryjnych),

b) nieregularne przyjmowanie leków (pominięcie 2 kolejnych dawek leku),

c) brak współpracy w monitorowaniu leczenia (niezgłaszanie się z powodów nieuzasadnionych na określone przez program minimum 2 kolejne punkty kontrolne).

1. Zalecane dawki na jedno podanie doszklistkowe to:

1) aflibercept – 2 mg, co odpowiada 50 μl roztworu (0,05 ml);

2) bewacyzumab – 1,25 mg, co odpowiada 50 μl roztworu (0,05 ml);

3) brolucizumab – 6 mg, co odpowiada 50 μl roztworu (0,05 ml);

4) deksametazon – 700 μg, co odpowiada jednemu implantowi doszklistkowemu;

5) farycymab – 6 mg, co odpowiada 50 μl roztworu (0,05 ml);

6) ranibizumab – 0,5 mg, co odpowiada 50 μl roztworu (0,05 ml).

2. Rozpoczęcie leczenia – faza nasycająca

Leczenie pacjentów pierwszorazowych lub leczonych wcześniej nieskutecznie rozpoczyna się od 5 dawek bewacyzumabu, podawanych w odstępach 28 – 35 dni.

U pacjentów, u których w ostatnich 6 miesiącach wystąpił incydent sercowo-naczyniowy i istnieje ryzyko zaostrzenia przebiegu stanu ogólnego w przypadku rozpoczęcia leczenia lekami z grupy anty-VEGF, leczenie należy prowadzić z wykorzystaniem deksametazonu w postaci implantu.

Jedna iniekcja w odstępach 28 – 35 dni przez:

1) 5 kolejnych miesięcy – bewacyzumab, aflibercept;

2) 4 kolejne miesiące – farycymab;

3) do czasu uzyskania maksymalnej ostrości wzroku lub braku cech aktywności choroby, tj. braku zmian w ostrości wzroku oraz innych objawów przedmiotowych choroby podczas kontynuowania leczenia – ranibizumab.

Jedna iniekcja co 6 tygodni przez:

1) 5 kolejnych dawek - brolucizumab.

3. Faza podtrzymująca

Schemat dawkowania ustalany jest indywidualnie na podstawie oceny aktywności choroby przez lekarza prowadzącego, zgodnie z zasadą „treat-and-extend”. Odstępy między podaniami mogą być skracane lub wydłużane, tak aby podtrzymać odpowiedź na leczenie w zakresie parametrów wzrokowych i  natomicznych, zgodnie z poniższymi zapisami:

1) aflibercept – iniekcje wykonuje się w odstępach co 8 tygodni, ale nie później niż 7 dni po upływie tego terminu, jednorazowo odstęp można wydłużyć lub skrócić o 2 lub 4 tygodnie; minimalny odstęp między iniekcjami wynosi 4 tygodnie, a maksymalny 16 tygodni;

2) bewacyzumab – iniekcje wykonuje się w odstępach minimum co 8 tygodni, ale nie później niż 7 dni po upływie tego terminu; w przypadku skuteczności leczenia odstęp ten można wydłużyć po 12 miesiącach leczenia;

3) brolucizumab – iniekcje wykonuje się w odstępach minimum co 8 tygodni, ale nie później niż 7 dni po upływie tego terminu; w przypadku braku aktywności choroby po 12 miesiącach leczenia odstęp pomiędzy dawkami można wydłużyć do 16 tygodni;

4) deksametazon w postaci implantu – zgodnie z ChPL; w przypadku nawrotu aktywności choroby schemat dawkowania ustala lekarz prowadzący stosując lek nie częściej niż w odstępach co 4 miesiące (tj. nie częściej niż co 124 dni) z możliwością wydłużenia odstępów między wstrzyknięciami do 9 miesięcy (tj. do 279 dni);

5) farycymab – iniekcje wykonuje się w odstępach maksymalnie co 16 tygodni, odstępy między iniekcjami można jednorazowo zwiększać o maksymalnie 4 tygodnie;

6) ranibizumab – iniekcje wykonuje się w odstępach minimum co 4 tygodnie, jednorazowo odstęp można wydłużyć o 2 lub 4 tygodnie.

4. Kontynuacja terapii rozpoczętej poza programem

W przypadku pacjentów zakwalifikowanych do programu, którzy rozpoczęli leczenie w ramach innego źródła finansowania, schemat dawkowania należy dostosować do etapu leczenia, na jakim znajduje się pacjent.

5. Wstrzymanie podawania leku

Podawanie leku należy odroczyć, jeżeli wystąpi:

1) ciśnienie śródgałkowe ≥ 30 mmHg (utrzymujące się pomimo leczenia);

2) rozerwanie siatkówki;

3) przeprowadzenie lub planowanie operacji wewnątrzgałkowej (o długości okresu wstrzymania podawania leku przed lub po operacją decyduje lekarz prowadzący);

4) brak aktywności choroby.

O terminie podania kolejnej dawki leku po odroczeniu decyduje lekarz prowadzący – z zastrzeżeniem kryteriów wyłączenia z programu.

6. Zmiana leku w programie

1) Zmiana leku w programie odbywa się za zgodą Zespołu Koordynacyjnego.

2) Zmiana leku z bewacyzumabu na inny możliwa jest, gdy HbAIc wynosi ≤ 9%.

3) Schemat dawkowania leku po zmianie ustala lekarz prowadzący.

4) U pacjentów, u których w ostatnich 6 miesiącach wystąpił incydent sercowo-naczyniowy i istnieje ryzyko zaostrzenia przebiegu stanu ogólnego w przypadku kontynuacji leczenia lekami z grupy anty-VEGF, leczenie należy prowadzić z wykorzystaniem deksametazonu w postaci implantu.

1) badanie okulistyczne z oceną ostrości wzroku na tablicach Snellena lub ETDRS;

2) OCT (optyczna koherentna tomografia);

3) fotografia dna oka;

4) angiografia fluoresceinowa lub angio-OCT (w przypadkach trudnych z diagnostycznego punktu widzenia - angiografia indocyjaninowa) – w przypadku uczulenia na barwnik stosowany w angiografii lub w razie wystąpienia innych jednoznacznych przeciwwskazań do wykonania tego badania można od niego odstąpić. Fakt odstąpienia od badania należy opisać w dokumentacji medycznej pacjenta i przekazać do Zespołu Koordynacyjnego;

5) konsultacja diabetologiczna, lekarza chorób wewnętrznych lub lekarza POZ z wynikiem badania HbAIc i oceną wyrównania ciśnienia tętniczego, funkcji nerek oraz obecność innych powikłań cukrzycy.

W przypadku posiadania przez pacjenta aktualnego badania HbAIc (z ostatnich 6 miesięcy, uzyskanego na podstawie badania laboratoryjnego lub w postaci odczytu z elektronicznych systemów monitorowania glikemii) o konieczności konsultacji specjalistycznej decyduje lekarz prowadzący pacjenta.

W przypadku ponownej kwalifikacji po wyłączeniu pacjenta z programu zgodnie z pkt. 3 (Kryteria przerwania terapii) kwalifikację pacjenta opierać należy na badaniach z pkt. 1, 2 i 3. W przypadkach wątpliwych ekspert Zespołu Koordynacyjnego może poprosić o rozszerzenia badań do pełnego zakresu.

1) badanie okulistyczne z oceną ostrości wzroku na tablicach Snellena lub ETDRS;

2) OCT (optyczna koherentna tomografia);

3) konsultacja diabetologiczna lub lekarza chorób wewnętrznych lub lekarza Podstawowej Opieki Zdrowotnej – co 12 miesięcy od momentu kwalifikacji do programu;

4) opcjonalnie:

a) fotografia dna oka,

b) angiografia fluoresceinowa lub angio-OCT (w przypadkach trudnych z diagnostycznego punktu widzenia - angiografia indocyjaninowa).

Badania wymienione w pkt 1, 2 i 4 przeprowadza się przed każdym podaniem leku, w dniu jego podania lub w terminie do 7 dni przed jego podaniem, zgodnie z harmonogramem dawkowania.

Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami. Na podstawie opinii lekarza harmonogram monitorowania może być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć.

Ocena skuteczności leczenia przeprowadzana jest przez Zespół Koordynacyjny po zgłoszeniu pacjenta przez lekarza prowadzącego w elektronicznym systemie monitorowania programów lekowych. Brak zgłoszenia równoznaczny jest z wyłączeniem pacjenta z programu.

Ocena skuteczności leczenia odbywa się:

1) w okresie od 1 do 2 miesięcy po ostatnim podaniu bewacyzumabu z serii 5 podawanych co miesiąc dawek początkowych;

2) co 11 miesięcy dla afliberceptu, bewacyzumabu, brolucizumabu, farycymabu i ranibizumabu;

3) co 3 kolejne dawki deksametazonu.

Na podstawie oceny skuteczności Zespół Koordynacyjny podejmuje decyzję o:

1) kontynuacji leczenia bez zmiany leku

albo

2) kontynuacji leczenia ze zmianą leku

albo

3) wyłączeniu pacjenta z programu.

Kryteria oceny odpowiedzi na terapię obejmują:

1) poprawę najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) o co najmniej 1 linię w stosunku do wartości z badania kwalifikacyjnego lub poprawę do 0,8 lub więcej na tablicy Snellena (lub odpowiednio ekwiwalent ETDRS);

2) zmniejszenie grubości siatkówki w dołku o ≥20% w stosunku do wartości z badania kwalifikacyjnego (OCT) lub zmniejszenie grubości siatkówki do wartości ≤ 300 μm.

Kryteria odpowiedzi muszą być spełnione łącznie.

Odpowiedź na terapię musi utrzymywać się do momentu oceny przez Zespół Koordynacyjny od zaprzestania podawania serii iniekcji początkowych leku.

Na podstawie badań wymienionych w pkt. 2 w celu monitorowania skuteczności leczenia Zespół Koordynacyjny określa wskaźniki odpowiedzi na leczenie, w tym:

1) uzyskanie poprawy;

2) stabilizację choroby;

3) progresję choroby.

Dane gromadzone są w elektronicznym systemie monitorowania programów lekowych i analizowane przez Zespół Koordynacyjny, który podsumowuje wyniki leczenia w programie lekowym na koniec każdego roku.

1) przekazywanie do NFZ zakresu informacji sprawozdawczo – rozliczeniowych w formie elektronicznej, zgodnie z wymaganiami opublikowanymi przez Narodowy Fundusz Zdrowia;

2) uzupełnianie danych zawartych w elektronicznym systemie monitorowania programów lekowych, w tym przekazywanie danych dotyczących wskaźników odpowiedzi na leczenie zawartych w pkt.2 – Monitorowanie leczenia, dostępnym za pomocą aplikacji internetowej udostępnionej przez OW NFZ, z częstotliwością zgodną z opisem programu oraz na zakończenie leczenia;

3) dane dotyczące monitorowania leczenia należy gromadzić w dokumentacji pacjenta i każdorazowo przedstawiać na żądanie kontrolerom NFZ.