Sygnalizacja Ang-1–Tie2 sprzyja stabilności naczyniowej, utrzymując homeostazę, a sygnalizacja Ang-2–Tie2 prowadzi do niestabilności naczyniowej, cechującej się zwiększeniem przepuszczalności naczyń, neowaskularyzacją i stanem zapalnym.1,2
W warunkach stresu komórkowego, takich jak hiperglikemia, niedokrwienie lub niedotlenienie (tj. w chorobach takich jak DME, nAMD i RVO), zaburzenie równowagi angiogennej prowadzi do zwiększenia stężenia Ang-2 i VEGF, potęgując sygnały angiogenne i zapalne.1
Zarówno Ang-1, jak i Ang-2 wiążą się z Tie2 prowadząc do różnych efektów przekazywania sygnału.1
W warunkach prawidłowego unaczynienia aktywacja szlaku Ang-1–Tie2 przyczynia się do aktywnego utrzymywania homeostazy naczyniowej i pełni funkcję ważnego hamulca molekularnego wobec niestabilności naczyniowej.
Aktywacja Tie2 sprzyja integralności połączeń komórek śródbłonka, zapewniając w ten sposób stabilność naczyniową.
Aktywacja ABIN2 za pośrednictwem Tie2 chroni komórki śródbłonka poprzez dezaktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB, który jest kluczowym regulatorem transkrypcyjnym odpowiedzi zapalnych w komórkach śródbłonka oraz transmigracji do otaczających tkanek.
Fosforylacja Tie2 indukowana przez Ang-1 skutkuje aktywacją AKT. Sygnalizacja AKT aktywuje szlaki sprzyjające przeżyciu, takie jak eNOS.
Fosforylacja FOXO1 zapobiega jego translokacji do jądra, co zmniejsza ekspresję jego docelowych genów:
- Ang-2
- Genów biorących udział w:
- Przebudowie i niestabilności naczyń
- Apoptozie komórek śródbłonka
- Włóknieniu
W warunkach patologicznych wiązanie Ang-2–Tie2 hamuje Tie2, umożliwiając aktywację szlaku FOXO1. Skutkuje to zahamowaniem szlaku przesyłowego sygnału przeżycia i sprzyja niestabilności naczyniowej.
Ang-2 również wzajemnie oddziałuje ze szlakiem sygnałowym VEGF, potęgując przeciek naczyniowy i neowaskularyzację, co przyczynia się do niestabilności naczyniowej.
NF-κB wpływa na ekspresję cytokin prozapalnych i cząsteczek adhezyjnych (tj. ICAM1 i VCAM1) i przygotowuje śródbłonek na indukowane przez TNF-α przyleganie leukocytów i transmigrację do otaczających tkanek.
Hamowanie Tie2 prowadzi do defosforylacji i aktywacji FOXO1, które przenika do jądra i zwiększa ekspresję jego docelowych genów:
- Ang-2
- Genów biorących udział w:
- Przebudowie i niestabilności naczyń
- Apoptozie komórek śródbłonka
- Włóknieniu
Translokacja FOXO1 do jądra oraz nadregulacja Ang-2 prowadzi do powstania pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego dla wytwarzania Ang-2 i hamowania Tie2.
Hamowanie Tie2 przez Ang-2 zwiększa działanie VEGF (przepuszczalność naczyń i neowaskularyzacja) oraz daje inne efekty zależne od VEGF.
Ang-2 i VEGF działają synergistycznie, sprzyjając niestabilności naczyniowej.
Wpływ szlaku sygnałowego Ang-2 na komórki śródbłonka jest zależny od aktualnie występujących warunków, a pośredniczy w nim kilka czynników, w tym ekspresja receptorów i modulatorów oraz stężenie ligandów.1,2,8-13
Wpływ szlaku sygnałowego Ang-2–Tie2 jest zmienny w zależności od obecności lub braku VEGF, skutkując działaniem sprzyjającym integralności komórek śródbłonka lub angiogenezą i niestabilnością naczyń.
VEGF jest czynnikiem niezbędnym do przeżycia komórek śródbłonka. Gdy dochodzi do supresji VEGF w warunkach eksperymentalnych, wówczas sygnalizacja Ang-2–Tie2 sprzyja śmierci komórek śródbłonka i regresji naczyń.
W warunkach patologicznych, kiedy Ang-2 i VEGF ulegają nadregulacji, wysokie stężenie VEGF moduluje działanie Ang-2. Dlatego Ang-2 i VEGF działają synergistycznie sprzyjając występowaniu niestabilności naczyniowej i angiogenezie.
Zależność między poziomem ekspresji Tie2 i receptorami integryn w komórkach śródbłonka ma wpływ na efekty sygnalizacji Ang-2 za pośrednictwem statusu fosforylacji FAK – białka adaptorowego integryny związanego z funkcją barierową.
W sytuacji braku Tie2, Ang-2 wiąże się bezpośrednio z integrynami. Stymuluje to migrację komórek śródbłonka i powstawanie naczyń.
W obecności Tie2 Ang-2 wiąże się bezpośrednio z Tie2, stymulując internalizację integryn.
Zinternalizowane integryny są przetwarzane w kompartmentach wewnątrzkomórkowych i kierowane albo do odzysku, albo do degradacji. Skutkuje to niestabilnością naczyniową.
Tie1 działa jak modulator Tie2, a jego ekspresja ma wpływ na rolę Ang-2 w sygnalizacji Ang-2–Tie2.
Ang-2 działa jak agonista Tie2
W warunkach prawidłowych Tie1 i Tie2 tworzą kompleks, sprzyjając agonistycznemu działaniu Ang-2 wobec Tie2. Prowadzi to do aktywacji Tie2 i skutkuje takim samym wpływem dalszego przekazywania sygnału jak w przypadku sygnalizacji Ang-1–Tie2.
Ang-2 działa jak antagonista Tie2
W warunkach stanu zapalnego następuje dezaktywacja Tie1 z powodu rozkładu ektodomeny, co blokuje formowanie kompleksu Tie1–Tie2. Dezaktywacja Tie1 sprzyja antagonistycznemu działaniu Ang-2 wobec Tie2.
VE-PTP działa jak modulator Tie2, a jej ekspresja ma wpływ na rolę Ang-2 w sygnalizacji Ang-2–Tie2.
Ang-2 działa jak agonista Tie2
VE-PTP ustanawia próg dla odpowiedzi Tie2 na Ang-1 i Ang-2. Przy braku VE-PTP (na przykład w komórkach śródbłonka limfatycznego, gdzie nie ulega ona ekspresji) Ang-2 działa jak agonista Tie2 prowadząc do aktywacji Tie2.
Ang-2 działa jak agonista Tie2
W obecności VE-PTP (na przykład w komórkach śródbłonka naczyniowego, gdzie ulega ona wysokiej ekspresji) Ang-2 wykazuje małe powinowactwo do Tie2 i działa jak antagonista Tie2, prowadząc do zahamowania Tie2.
Ang – angiopoetyna; DME – cukrzycowy obrzęk plamki; eNOS – śródbłonkowa syntaza tlenku azotu; FAK – kinaza ogniskowo-adhezyjna; FOXO1 – białko widełkowe O1; ICAM1 – międzykomórkowa molekuła adhezyjna-1; nAMD –postać neowaskularna zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem; NF-κB – czynnik jądrowy κB; RVO – niedrożność żyły siatkówki; Tie – kinaza tyrozynowa z domenami immunoglobulinopodobnymi; TNF-α – czynnik martwicy nowotworów alfa; VCAM1 – molekuła adhezyjna-1 komórki naczyniowej; VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego; VEGFR – receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego; VE-PTP – białkowa fosfataza tyrozynowa śródbłonka naczyniowego.
Referencje:
- Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:635–61
- Joussen AM, et al. Eye. 2021;35:1305–16
- Klaassen I, et al. Prog Retin Eye Res. 2013;34:19–48
- Bolinger MT, et al. Int J Mol Sci. 2016;17:1498
- Fiedler U, Augustin HG. Trends Immunol. 2006;27:552–8
- Augustin HG, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10:165–77
- Akwii RG, et al. Cell. 2019;8:E471
- Lobov IB, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:11205–10
- Felcht M, et al. J Clin Invest. 2012;122:1991–2005
- Thomas M, et al. J Biol Chem. 2010;285:23842–9
- Korhonen EA, et al. J Clin Invest. 2016;126:3495–510
- Kim M, et al. J Clin Invest. 2016;126:3511–25
- Souma T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:1298–303