Atezolizumab powinien być podawany jako pierwszy. Pierwszy wlew atezolizumabu powinien trwać 60 minut, a następne 30 minut. W przypadku bewacyzumabu pierwszy wlew powinien trwać 90 minut, a następne 60 minut. W przypadku wystąpienia reakcji podczas wlewu, kolejne wlewy powinny zostać wydłużone [5].

Brak jednoznacznych wytycznych dotyczących minimalnego poziomu płytek przy włączeniu terapii. W opinii autora: ≥60 tys./ul bez dodatkowych warunków; <60 tys./ul, przy spełnieniu dodatkowych warunków. 

Do badania rejestracyjnego IMbrave150 włączani byli chorzy z poziomem płytek ≥75 tys./ul. Jednocześnie w protokole badania nie został określony minimalny poziom płytek pozwalający na podanie leku [5]. Częstość występowania krwawień w stopniu G3/4 w badaniu IMbrave150 wynosiła 6,4% w ramieniu aktywnym i 5,4% w ramieniu komparatora [6]. Dla porównania w badaniu rejestracyjnym sorafenibu SHARP włączani byli chorzy z poziomem płytek ≥60 tys./ul, a częstość występowania krwawień była podobna [7].

Patomechanizm skazy krwotocznej podczas terapii bewacyzumabem jest złożony. Obejmuje nie tylko dysfunkcję śródbłonków, ale również zaburzenia aktywacji płytek. W populacji z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym dochodzą jeszcze małopłytkowość i dysfunkcja osoczowych mechanizmów krzepnięcia, wtórne do uszkodzenia wątroby [8]. Nie istnieją obecnie narzędzia umożliwiające ustalenie minimalnego poziomu płytek zapewniającego adekwatną hemostazę u danego chorego. Wskazówką jest tu farmakokinetyka bewacyzumabu i zależności między poziomem płytek, a wystąpieniem skazy. Bewacyzumab cechuje czas półtrwania wynoszący ok. 20 dni, co w praktyce oznacza, że gdy chory zgłasza się do podania kolejnej dawki – podlega jeszcze działaniu poprzedniej. Stabilne stężenie leku we krwi ustala się po około 100 dniach terapii [9], co oznacza że do tego upłynięcia tego czasu efekty działania leku powinny się stopniowo nasilać. Wreszcie, ogólnie przyjętym poziomem płytek, poniżej którego ryzyko spontanicznego krwawienia jest bardzo wysokie, jest poziom 10-20 tys./ul [10]. Ze względu na powyższe, autor niniejszego opracowania proponuje następujące, pragmatyczne podejście:

1. Przed i w trakcie terapii należy obowiązkowo interweniować w zakresie odwracalnych czynników ryzyka krwawienia, ze szczególnym uwzględnieniem leczenia przyczynowego marskości (leczenie WZW, leczenie odwykowe), adekwatnej kontroli nadciśnienia, rozważenia interwencji na żylakach przełyku, eradykacji Helicobacter Pylori, oceny ryzyka upadków. 
   
2. Przed każdym podaniem (również przed pierwszym) powinna być wykonana dokładna ocena występowania i nasilenia objawów skazy.  
   
3. Przy poziomie płytek ≥60 tys./ul i braku istotnej skazy (istotnej – czyli z wyłączeniem drobnych krwawień, które są nieuniknione przy terapii bewacyzumabem) – można wdrożyć leczenie bez dodatkowych rozważań.
   
4. Przy poziomie płytek <60 tys./ul i braku istotnej skazy – należy oszacować ryzyko krwawienia na podstawie dostępnych nomogramów (np. HASBLED lub IMPROVE). Na tej podstawie indywidualnie ocena się bilans korzyści (spodziewany PFS i OS) i ryzyka (spodziewane ryzyko krwawienia) wynikający z wdrożenia terapii. 
   
5. Przy poziomie płytek <20 tys/ul – należy każdorazowo przerwać terapię niezależnie od obecności skazy i rozważyć przetoczenia koncentratu krwinek płytkowych.

Ocena występowania jatrogennych zaburzeń funkcji tarczycy.

Jatrogenne zespoły autoimmunologiczne są typowymi powikłaniami terapii inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, w tym atezolizumabem. Ich epidemiologia jest podobna do epidemiologii sporadycznych chorób z autoagresji. Do najczęstszych powikłań związanych z immunoterapią należą między innymi endokrynopatie. Spośród endokrynopatii najczęstsze są zaburzenia ze strony tarczycy - niedoczynność, często z początkową fazą nadczynną [11].

W pierwszym rzucie inhibitory konwertazy lub inhibitory receptora angiotensyny. Alternatywnie dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego. W przypadku nieskuteczności monoterapii – skojarzenie obu leków. 

Nadciśnienie jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych bewacyzumabu. Dominujący patomechanizm nie został jednoznacznie ustalony. Wśród postulowanych są: wzrost oporu obwodowego zależnego od skurczu mięśniówki drobnych naczyń tętniczych w reakcji na obecność mikrouszkodzeń śródbłonka oraz od spadku ilości tych naczyń; zaburzenie wazodylatacji zależnej od tlenku azotu, zaburzenie nerkowej eliminacji sodu i inne. Nie ma danych z badań klinicznych umożliwiających wyłonienie optymalnej terapii nadciśnienia indukowanego bewacyzumabem. Powinno więc być ono leczone podobnie do nadciśnienia idiopatycznego. Od 2022, Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne publikuje wytyczne dotyczące zagadnień kardio-onkologicznych, gdzie temat jest szczegółowo omówiony. Leczeniem pierwszego rzutu są inhibitory konwertazy lub inhibitory receptora angiotensyny. Alternatywnie możliwe jest zastosowanie dihydropirydynowych blokerów kanału wapniowego lub skojarzenia pierwszej i drugiej grupy leków. 

W przypadku nieskuteczności standardowych interwencji warto poszerzyć diagnostykę w kierunku współistnienia nadciśnienia wtórnego, w tym specyficznych dla nowotworu i terapii (np. zapalenie tarczycy z fazą nadczynną, ucisk na naczynia nerkowe przez ogniska nowotworu).

Dodatkowo, ponieważ terapia bewacyzumabem jest czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, należy przed jej włączeniem ocenić ryzyko sercowo-naczyniowe u każdego chorego (np. wg. systemu SCORE/POLSCORE) i rozważyć wdrożenie interwencji zmniejszających to ryzyko[12].

Postępowanie jest typowe. Powinno kłaść się nacisk na profilaktykę i interdyscyplinarną ocenę w momencie wystąpienia epizodów. Monoterapia atezolizumabem jest akceptowalną opcją przy wystąpieniu powikłań stanowiących przeciwwskazanie do kontynuacji bewacyzumabu (taka decyzja została podjęta u 14,6% chorych leczonych dubletem w badaniu IMbrave 150) [6].

Od 2022, Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne publikuje wytyczne dotyczące dotyczące zagadnień kardio-onkologicznych. Temat jest tam szczegółowo omawiany[12]: 

1. Profilaktyka: Jako, że terapia bewacyzumabem jest czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, ważnym jest by przed jej włączeniem, każdy chory był poddany ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego (np. wg. systemu SCORE/POLSCORE) oraz miał zaproponowane i wdrożone interwencje zmniejszające to ryzyko. 
   
2. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów onkologicznych powinno opierać się na zasadach ogólnych. Lekami z wyboru są heparyny drobnocząsteczkowe, rywaroksaban lub apiksaban. Powinno się rozważyć przedłużoną, profilaktyczną antykoagulację, zwłaszcza u chorych, którzy po upływie zalecanego czasu trawnia antykoagulacji nadal pozostają z aktywną chorobą nowotworową. 
   

Częstość tętniczych incydentów sercowo-naczyniowych (zawałów serca czy mózgu, epizodów niedokrwienia obwodowego) raportowana w badaniu IMbrave150 wynosiła: 2,7% w stopniu G1-4; 1,2% w stopniu G3-4. Leczenie takich incydentów, powinno być prowadzone w miarę możliwości z uwzględnieniem interndyscyplinarnej oceny pacjenta. Kluczowymi parametrami do oceny są: ryzyko nawrotu epizodu sercowo naczyniowego, ryzyko zgonu z powodu kolejnego epizodu sercowo-naczyniowego, możliwości modyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego, które powinny być zestawione ze spodziewanym rokowaniem chorego w przypadku utrzymania i w przypadku odstawienia terapii.

W ChPL bewacyzumabu znajduje się zapis o konieczności odstawienia leku po tętniczym incydencie sercowo-naczyniowym, choć cytowane wytyczne wskazują, że zwłaszcza przy incydentach dotyczących tętnic obwodowych można od tej zasady odstąpić.

Monitorować w teście półilościowym. Wynik 1+ - bez interwencji. Wynik 2+ lub wyższy – oznaczenie dobowego białkomoczu i decyzja o kontynuacji terapii. 

Białkomocz jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych bewacyzumabu i innych leków antyangiogennych. Patomechanizm nie jest w pełni poznany i wydaje się wynikać z zaburzenia funkcji błony filtracyjnej kłębuszków nerkowych, co powoduje przenikanie do moczu pierwotnego  molekuł normalnie nie przechodzących przez błonę filtracyjną. W podobnym mechanizmie, u pacjentów leczonych inhibitorami angiogenezy, występuje cukromocz. W skrajnych przypadkach, podczas terapii antyangiogennej może dojść do upośledzenia funkcji nerek z zespołem nerczycowym włącznie. 

Podczas terapii bewacyzumabem należy regularnie monitorować poziom białka w moczu. W tym celu wystarczy prosty paskowy test półilościowy. 

W przypadku odczynu na białko w moczu na poziomie 0 lub 1+ można kontynuować terapię jak dotychczas. W przypadku odczynu na poziomie 2+ lub wyższym – konieczne jest ilościowe oznaczenie dobowego białkomoczu. 

• Jeśli dobowa utrata białka wynosi <2g/dobę – leczenie można kontynuować. 
• Białkomocz >2g/dobę wymaga wstrzymania podawania terapii do czasu spadku dobowej utraty białka do poziomu <2g/dobę.
• Wystąpienie zespołu nerczycowego (utrata białka z moczem >3,5g/dobę) jest wskazaniem do trwałego odstawienia terapii[1]. 

Istnieją dane dotyczące użyteczności inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz blokerów receptora angiotensynowego w leczeniu białkomoczu i zmniejszaniu ryzyka wtórnej niewydolności nerek [13]. Brak jest jednak badań klinicznych weryfikujących skuteczność tych leków w leczeniu białkomoczu indukowanego lekami antyangiogennymi [8]. 

Obowiązuje typowe postępowanie. Wykluczyć odwracalne przyczyny zmęczenia. Rozważyć: aktywność fizyczną, wsparcie psychologiczne, analeptyki. 

Zmęczenie jest jednym z objawów najczęściej raportowanych przez pacjentów onkologicznych i dotyczy około 50% chorych z nowotworami przewodu pokarmowego [14]. Jest objawem niespecyficznym, niekiedy wynikającym z obecności chorób współistniejących, w pozostałych przypadkach, mającym charakter idiopatyczny. Wystąpienie zmęczenia każdorazowo powinno być analizowane pod kątem wykluczenia przyczyn innych niż sam nowotwór (choroby układu oddechowego, choroby układu krążenia, anemia, zaburzenia wodno-elektrolitowe, zaburzenia snu, zaburzenia depresyjne, niewystarczająca kontrola bólu i inne), których leczenie może poprawić nasilenie odczuwanego zmęczenia [15]. 

W leczeniu zmęczenia przydatne są narzędzia umożliwiającego pomiar jego nasilenia, w celu oceny skuteczności interwencji. Istnieją opracowane w tym celu, zwalidowane kwestionariusze, np. VAS, BFI lub FACT.

W leczeniu zmęczenia związanego z chorobą nowotworową, po wykluczeniu/leczeniu powyższych przyczyn, dowiedziono skuteczność: aktywności fizycznej [16], metylfenidatu/dexmetylfenidatu [17] oraz różnych metod interwencji z zakresu wsparcia psychologicznego i psychoterapii [18].

Częste oddawanie moczu nie wydaje się być typowym powikłaniem terapii atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem. 

Objaw ten nie jest opisywany w ChPL żadnego z leków, ani w protokole czy jakiejkolwiek publikacji z badania IMbrave150. W pytaniu nie sprecyzowano czy problemem jest wielomocz czy częstomocz. 

W obu przypadkach prawdopodobną wydaje się tu etiologia inna niż wtórna do terapii:

1. Poliuryczna faza uszkodzenia nerek
   
2. Efekt leków diuretycznych stosowanych w celu kontroli wodobrzusza wtórnego do marskości
   
3. Moczówka wynikająca z nierozpoznanej cukrzycy lub w wyniku uszkodzenia przysadki (również automimmunologicznego). 
   
4. Podpęcherzowa przeszkoda w odpływie moczu lub czynnościowe zaburzenia opróżniania pęcherza.
   

W przypadku ich wykluczenia – należy poszukiwać rzadszych przyczyn w ramach poradni specjalistycznych: nefrologicznej i/lub urologicznej.

Występowanie zaburzeń funkcji seksualnych jest w tej populacji prawdopodobne, choć niekoniecznie są one konsekwencją terapii. Leki typowo stosowane w zaburzeniach erekcji mogą mieć gorszą skuteczność i profil bezpieczeństwa. 

Patogeneza zaburzeń funkcji seksualnych jest złożona. Potencjalne przyczyny zaburzeń mogą mieć charakter naczyniowy, neurologiczny, endokrynologiczny i psychologiczny, stąd trudność w jednoznacznym ustaleniu związku przyczynowo-skutkowego z terapią. Istnieją prace dokumentujące zwiększone występowanie zaburzeń funkcji seksualnych u pacjentów leczonych inhibitorami angiogenezy [19]. 

U pacjentów leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, u których wystąpią zaburzenia funkcji seksualnych, należy przeprowadzić ocenę potencjalnych etiologii i dążyć do kompleksowej interwencji pod kątem:

1. optymalizacji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w celu uzyskania optymalnej wydolności układu krążenia – sprzyjającej prawidłowej funkcji seksualnej. 
   
2. współwystępowania zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (np. dysfunkcja po udarze niedokrwiennym lub w wyniku neuropatii obwodowej). 
   
3. niedoboru hormonów płciowych/tarczycy (również w konsekwencji automimmunologicznej endokrynopatii). 
   
4. tła psychologicznego związanego z zaburzeniami zachowania oraz zaburzeniami z grupy lęku i depresji, które często towarzyszą chorowaniu na nowotwór. 
   

Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej stworzyło zalecenia dotyczące zdrowia seksualnego u chorych z nowotworami [20].

Niestety, literatura dotycząca skojarzenia inhibitorów fosfodiestrazy (sildenafil, tadalafil) z inhibitorami angiogenezy jest skąpa. Istnieją przesłanki, że ich stosowanie może być niebezpieczne u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo naczyniowym, tendencją do krwawienia, zaburzeniami funkcji wątroby [21] – problemami typowymi dla populacji leczonej z powodu raka wątrobowokomórkowego. 

Istnieją jednak inne od inhibitorów fosfodiestrazy metody farmakoterapii zaburzeń funkcji seksualnej. Niektóre z nich, jak na przykład niektóre leki przeciwdepresyjne, mogą być skutecznie stosowane.

Tak – należy szczepić na COVID i grypę, jak również na inne choroby. 

Szczepienia są ważnym elementem terapii towarzyszącej leczeniu przeciwnowotworowemu. Aktualne wytyczne CDC i GIS zalecają szeroką immunizację u chorych z podwyższonym ryzykiem infekcji, w tym chorych na nowotwory [22], [23]. Immunizacja szczepionkami innymi niż żywe, nie jest przeciwwskazana podczas leczenia onkologicznego. Istnieją retrospektywne dane wskazujące na podobny do populacji ogólnej profil bezpieczeństwa immunizacji prowadzonych w ten sposób. Dostępne są również dane, wskazujące na częściowe osłabienie efektu terapeutycznego szczepień w populacji chorych na nowotwory, choć nie jest jasne czy fakt ten wynika z interakcji z podawanym leczeniem (chemioterapią) czy immunosupresyjnym efektem samej choroby. Optymalnym postępowaniem wydaje się więc, w miarę możliwości, rozpoczęcie szczepień jeszcze na etapie przygotowania do leczenia systemowego. Akceptowalne jest prowadzenie szczepień również w trakcie trwania leczenia, lecz należy się wtedy liczyć z ich zmniejszoną skutecznością[24].

Terapia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem sama w sobie nie wymaga stosowania specjalnej diety [5]. 

Ponieważ u większości pacjentów z HCC współwystępuje uszkodzenie wątroby, konieczne jest unikanie produktów spożywczych o potencjale hepatotoksycznym. Współistnienie kacheksji jest uniwersalnym negatywnym czynnikiem predykcyjnym dla immunoterapii i negatywnym czynnikiem prognostycznym dla chorób nowotworowych, dlatego też konieczne jest jej leczenie zgodnie z obowiązującymi zasadami (wytyczne POLSPEN)[25].

W świetle dostępnych danych literaturowych nie można definitywnie zalecić żadnych preparatów wspomagających. 

Dostępnych jest wiele suplementów diety, parafarmaceutyków i farmaceutyków mających wspierać funkcje poszczególnych narządów, w tym wątroby. Słaba regulacja rynku powyższych produktów - w tym ich reklamy - w wielu krajach Europy, również nie pomaga ani pacjentom ani klinicystom w wyborze pomiędzy jakąś formą terapii wspomagającej, a całkowitym jej brakiem. Prace na gruncie polskim wskazują na dużą popularność takich interwencji, zarówno wśród ogółu pacjentów, jak i grupy pacjentów leczonych przeciwnowotworowo [26], [27].

Dane na temat aktywności produktów o postulowanym efekcie hepatoprotekcyjnym, pochodzą przeważnie z małych badań, bez twardych punktów końcowych. Pokazują wpływ na poziom parametrów laboratoryjnych używanych w ocenie funkcji wątroby, ale nie na rokowanie w uszkodzeniu wątroby czy nowotworze [28], może z wyjątkiem ornityny stosowanej w leczeniu encefalopatii wątrobowej. W świetle dostępnych wyników badań oraz anegdotycznych danych z codziennej praktyki lekarskiej, dotyczących zastosowania takich preparatów w celu poprawy funkcji wątroby do poziomu umożliwiającego leczenie onkologiczne – z pewnością potrzebne są dalsze prace, mające na celu potwierdzenie klinicznej użyteczności niektórych preparatów hepatoprotecyjnych.

W stadium BCLC A, gdy nie można zastosować resekcji czy ablacji i są spełnione dodatkowe kryteria kwalifikacyjne.

Transplantacja wątroby jest metodą leczenia radykalnego – zarówno w stosunku do raka wątrobowokomórkowego jak i do choroby wątroby, na której podłożu rak się rozwinął. Przeszczep należy rozważyć u chorych:

• w dobrym stopniu sprawności, 
  
• z zachowaną funkcją wątroby, 
  
• z rakiem w stopniu zaawansowania BCLC A, 
  
• jednak z obecnością wieloogniskowości lub technicznych przeciwskazań do mniej inwazyjnych form radykalnego leczenia miejscowego (resekcji, ablacji). 
  

Kandydaci do przeszczepu muszą spełniać dodatkowe kryteria, dotyczące zaawansowania choroby. Najpowszechniej stosowane są:

• - kryteria mediolańskie:
  
  • brak makroskopowej inwazji naczyń krwionośnych (zakrzepicy naczyń widocznej w badaniach obrazowych)
    
  • pojedyncze ognisko <5cm
    

lub

• maksymalnie 3 ogniska, <3cm każde
  
• kryteria Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) 
  
• pojedyncze ognisko ≤6,5cm

lub

• maksymalnie 3 ogniska, największe ≤6,5cm, łączna średnica ≤8cm.

Pacjenci prawidłowo wyselekcjonowani, na podstawie powyższych kryteriów. po przeszczepie powinni osiągać ok 70% odsetki przeżyć 5-letnich. Istnieją też bardziej liberalne kryteria (Toronto; „up-to-7”; Warszawskie) jednak ich użyteczność, w tym wartość prognostyczna, jest dotychczas słabiej udokumentowana w literaturze. 

Warto by każdy zespół interdyscyplinarny, zajmujący się rakiem wątrobowokomórkowym, nawiązał współpracę z ośrodkiem transplantacyjnym, aby kierować do niego chorych spełniających te kryteria selekcji, które stosuje dany ośrodek. Standardowo polskie ośrodki transplantacyjne wykonują we własnym zakresie diagnostykę wymaganą przy kwalifikacji do przeszczepu. W czasie oczekiwania na zabieg, możliwe jest zastosowanie leczenia neoadiuwantowego (pomostowego), choć jego skuteczność jest jeszcze słabo udokumentowana w badaniach klinicznych [29], [30].

Tak, jeżeli leczeniu zostały poddane wszystkie żylaki tego wymagające, a ryzyko krwawienia nie jest oceniane jako wysokie. 

Wszyscy chorzy włączani do badania IMbrave150 mieli wykonaną gastroskopię w celu oceny i ewentualnego leczenia żylaków przełyku. Kwalifikacja do leczenia żylaków odbywała się zgodnie z lokalnym standardem opieki. W badaniu uczestniczyć mogli jedynie chorzy, u których nie było wskazań do leczenia żylaków lub wszystkie żylaki tego wymagające zostały poddane odpowiedniemu leczeniu i pozostały jedynie zmiany z niskim ryzykiem krwawienia [5]. Spośród chorych rozpoczynających leczenie atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, 26% miało żylaki przełyku, a 11% wymagało ich leczenia przed rozpoczęciem terapii [4]. Krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 7%, a zgon z powodu takiego krwawienia u 1,5% spośród chorych leczonych tym skojarzeniem.

Jest to przedmiot kontrowersji. W opinii autora – TACE należy zaprzestać jeśli nie wystąpi odpowiedź obiektywna (wg. kryteriów specyficznych dla raka wątrobowokomórkowego) po trzecim zabiegu. 

Nie istnieje konsensus dotyczący dokładnego schematu wykonywania TACE.

Większość ekspertów zaleca ocenę kliniczną przed każdym zabiegiem i ocenę obrazową co 1-2 zabiegi. Standardowo za koniec terapii TACE uznaje się pojawienie się przeciwwskazań do TACE (np. dekompensacja funkcji wątroby, przerzuty odległe, zakrzepica żyły wrotnej, brak technicznej możliwości wykonania zabiegu) lub brak skuteczności leczenia po 2 zabiegach (brak odpowiedzi lub progresja) [30]. Istnieją prace pokazujące, że u chorych, którzy po dwóch zbiegach doświadczyli jedynie stabilizacji choroby, odpowiedź obiektywna może pojawić się później - po trzeciej procedurze, choć już tylko wyjątkowo po czwartej i kolejnych. Warto więc rozważyć kontynuację leczenia u chorych, którzy nie odpowiedzieli po dwóch zabiegach i pozostają w stabilnym stanie klinicznym, przy czym zasadne wydaje się przyspieszenie u nich kolejnej oceny obrazowej [31].  

Dla miarodajnej oceny odpowiedzi ognisk raka wątrobowokomórkowego na leczenie, ważna jest świadomość, że odpowiedź ta manifestuje się odmiennie niż w większości guzów litych. Opracowane zostały inne od RECIST kryteria oceny odpowiedzi dla raka wątrobowokomórkowego, zwalidowane w tym nowotworze jako lepiej przewidujące rokowanie [32]. W uproszczeniu, zgodnie z kryteriami mRECIST (przyjętymi również przez EASL), w ocenie odpowiedzi brana jest po uwagę wielkość nie całej zmiany, a tej jej części, która ulega wzmocnieniu kontrastowemu (czyli zachowuje żywotność i ukrwienie) [33]. Wg kryteriów Choi, oprócz zmiany wielkości, pod uwagę brana jest również zmiana densyjności ogniska nowotworu w fazie tętniczej (co również odzwierciedla zmianę ilości żywotnej tkanki wewnątrz guza [34]. Innymi słowy, jeśli cały wymiar zmiany nie zmniejsza się po terapii, wcale nie oznacza to braku odpowiedzi. Zmiany powinny być oceniane wg odpowiednich kryteriów, przez odpowiednio doświadczonego radiologa lub klinicystę.

Występują typowe objawy krwawienia z przewodu pokarmowego: patologiczne domieszki w wymiotach lub stolcu, spadek poziomu hemoglobiny. Postępowanie również jest typowe – oparte o endoskopię. 

U każdego pacjenta leczonego atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem należy przeprowadzić edukację dotyczącą objawów krwawienia z przewodu pokarmowego (wymioty krwawe/fusowate, stolec krwisty/smolisty, osłabienie/spadek ciśnienia tętniczego) i stosownego postępowania. Każdorazowo podejrzenie ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego powinno pociągać za sobą diagnostykę w placówce mogącej rozpocząć leczenie krwawienia – w praktyce, dla pacjenta oznacza to zgłoszenie się do najbliższego SOR. Przed każdym podaniem terapii i w każdym przypadku podejrzenia krwawienia, należy weryfikować poziom hemoglobiny we krwi i jego dynamikę. Postępowanie w krwawieniu jest typowe: ocena i stabilizacja stanu chorego, endoskopia, ewentualna interwencja endoskopowa lub endowaskularna [35]. Ponieważ nieistotne klinicznie krwawienie kapilarne niemal zawsze towarzyszy terapii bewacyzumabem – testy na krew utajoną w stolcu mają ograniczoną przydatność.

Biopsja powinna być gruboigłowa. 

Biopsja jest konieczna w przypadku podejrzenia HCC w wątrobie bez marskości oraz gdy badania obrazowe nie dają jednoznacznego obrazu. 

U chorych z marskością wątroby rozpoznanie HCC opiera się na obrazowaniu wielofazowym TK lub MR z kontrastem. Istnieje dedykowany system opisujący typowe objawy radiologiczne ognisk raka wątrobowokomórkowego i ich przydatność w stawianiu rozpoznania (LIRADS). Typowy obraz radiologiczny zmiany ogniskowej w wątrobie marskiej, w TK wielofazowym lub MR z kontrastem wystarcza do rozpoczęcia leczenia, bez wykonywania biopsji. Biopsja zmiany jest wskazana zawsze, gdy w diagnostyce obrazowej uzyskuje się niejednoznaczny obraz (bez wszystkich typowych cech radiologicznych HCC). Biopsję zmiany w wątrobie można rozważyć, jeżeli wymagany jest wyższy poziom pewności rozpoznania (choć czułość badania wzrasta wtedy tylko o około 5%) z uwagi na konkretną sytuację kliniczną chorego, gdy istnieje wątpliwość co do rozpoznania oraz gdy planowane jest leczenie, do którego konieczna jest znajomość statusu histopatologicznych/molekularnych czynników predykcyjnych (ostatnie wskazanie obecnie dotyczy głównie badań klinicznych). Ponadto biopsja jest zawsze konieczna do rozpoznania raka wątrobowokomórkowego w wątrobie bez marskości [30].

Biopsja cienkoigłowa dostarcza materiału cytologicznego, nie pozwalającego na różnicowanie pomiędzy różnymi rodzajami guzów wątroby jak również pomiędzy podtypami raka wątrobowokomórkowego. Stąd w większości sytuacji klinicznych preferowana jest biopsja gruboigłowa, która jest procedurą obarczoną niewielkim ryzykiem powikłań [36].

Częściowe resekcje podczas paliatywnego leczenia systemowego nie są wskazane i nie wiążą się z korzyścią rokowniczą. 

Leczenie atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem z definicji powinno być prowadzone jedynie u chorych, u których z powodu stopnia zaawansowania choroby, nie można zastosować skuteczniejszych metod leczenia, właściwych dla wcześniejszych stopni zaawansowania (resekcji, ablacji, przeszczepu, chemo/radioembolizacji) [29], [30]. Nieradykalne zabiegi cytoredukcyjne towarzyszące leczeniu systemowemu, co do zasady nie przynoszą korzyści rokowniczej w przypadku leczenia zaawansowanych nowotworów i nie powinny być również stosowane w zaawansowanym, nieresekcyjnym HCC. Interwencje miejscowe, jeśli są stosowane powinny mieć na celu zniesienie nasilonych lub groźnych objawów (np. odbarczenie cholestazy) i powinny być najmniejszą skuteczną interwencją. Wyjątkowe sytuacje - gdy choroba jest ograniczona do wątroby, wyjściowo oceniona jako nieresekcyjna, w wyniku leczenia systemowego uległa uresekcyjnieniu -  wymagają zindywidualizowanej oceny w ośrodkach referencyjnych. W zespołach posiadających dostęp do wszystkich metod leczenia miejscowego oraz posiadających odpowiednie doświadczenie - można w takim przypadku podjąć próbę radykalnego leczenia miejscowego. Dodatkowo należy pamiętać, że terapia bewacyzumabem jest silnym czynnikiem ryzyka powikłań okołooperacyjnych i powinna być wstrzymana na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem z podobnym czasem oczekiwania na powrót do terapii po zabiegu [8].